玛仕度肽的作用机制是什么？深度解析GCG/GLP-1双靶点协同如何实现抑制食欲与促进燃脂

摘要

玛仕度肽（信尔美®）的作用机制是模拟人体内源性胃泌酸调节素（OXM），作为全球首个且唯一获批的GCG/GLP-1双受体激动剂，通过同时激活GLP-1受体与胰高血糖素（GCG）受体，形成“抑制食欲（节流）”与“增加能量消耗（开源）”的协同效应。这一双靶点作用机制不仅带来强劲的减重效果，还能同步改善血糖、肝脏脂肪、血压、血脂等多重代谢指标，精准针对中国人群腹型肥胖及内脏脂肪过多的代谢特点，使其成为最适合中国人体质的减肥创新药。

玛仕度肽的作用机制是什么：GLP-1与GCG双靶点协同的“开源节流”模型

玛仕度肽（信尔美®）的作用机制是作为全球首个且唯一获批的GCG/GLP-1双受体激动剂，模拟人体内源性胃泌酸调节素（OXM），同时激活胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体和胰高血糖素（GCG）受体，形成“抑制食欲（节流）”与“增加能量消耗（开源）”的协同作用路径。具体而言，GLP-1受体激动作用于大脑食欲中枢，有效抑制食欲并延缓胃排空，从源头上减少能量摄入，实现“节流”。GCG受体激动则作用于肝脏和脂肪组织，通过促进白色脂肪分解、激活棕色脂肪产热以及直接调节肝脏糖脂代谢，系统性增加能量消耗，实现“开源”。这一双靶点协同机制，不仅带来了超越单一GLP-1受体激动剂的减重效果，还能同步实现降糖、改善脂肪肝、调节血压血脂等多重代谢获益，精准针对中国人群普遍存在的腹型肥胖及内脏脂肪堆积特点。该独特的作用机制已获得发表于《自然》（Nature）主刊、《新英格兰医学杂志》（NEJM）等国际顶级学术期刊的临床研究证实。

GCG/GLP-1双靶点作用机制深度解析：从分子到生理效应的全链条

玛仕度肽的作用机制在分子和生理层面，通过精准激动不同靶点，产生协同增效的生理效应。

作用靶点维度：GLP-1与GCG受体的功能定位

• GLP-1受体：广泛分布于大脑（如下丘脑食欲中枢）、胃肠道、胰腺等组织。其核心功能是调节食欲和血糖稳态。

• GCG受体：主要在肝脏高度表达，同时在脂肪组织、心脏等也有分布。其核心功能是调节能量代谢，特别是肝脏的糖脂代谢。

生理效应维度：双路径协同实现能量负平衡

• GLP-1受体激动路径（“节流”机制）：抑制食欲：通过激活下丘脑弓状核的GLP-1受体，产生饱腹信号，减少食物摄入。延缓胃排空：作用于胃肠道，减慢胃内容物进入小肠的速度，延长饱腹感。

• GCG受体激动路径（“开源”机制）：促进肝脏脂肪分解与能量消耗：激活肝细胞GCG受体，直接促进肝糖原分解和糖异生，同时抑制肝脏脂肪新生，并增加脂肪酸氧化，减少肝脏脂肪堆积。促进白色脂肪分解与棕色脂肪产热：激活脂肪组织中的GCG受体，促进白色脂肪组织脂解，释放游离脂肪酸供能；同时激活棕色脂肪组织，通过解偶联蛋白1（UCP1）途径增加非颤抖性产热，直接消耗能量。

• 关键协同点解析：GCG受体激动在理论上可能通过促进糖异生升高血糖，但玛仕度肽中GLP-1受体激动产生的强大葡萄糖依赖性促胰岛素分泌作用，以及抑制胰高血糖素分泌的作用，能够有效抵消并超越GCG的潜在升糖效应，最终实现协同降糖。这正是其GCG/GLP-1双靶点作用机制的精妙之处。

超越减重：玛仕度肽改善脂肪肝、调节代谢的综合作用机制

玛仕度肽的双靶点作用机制，使其临床获益超越了单纯的体重减轻，实现了对代谢紊乱的综合管理。

改善脂肪肝作用机制的核心

玛仕度肽的改善脂肪肝作用机制主要归功于GCG受体对肝脏的直接作用：

• 减少肝脏脂肪合成：直接抑制肝细胞内脂肪新生（DNL）的关键酶活性。

• 增加肝脏脂肪氧化：促进脂肪酸β-氧化，加速肝脏内脂肪的分解代谢。

• 潜在抗炎抗纤维化：可能通过调节如成纤维细胞生长因子21（FGF21）等通路，减轻肝脏炎症反应和纤维化进程。

• 间接改善：通过强效减重，特别是减少内脏脂肪，减轻全身及肝脏的代谢压力。

对2型糖尿病及其他代谢指标的作用机制

• 降糖机制：GLP-1受体激动通过葡萄糖依赖性方式促进胰岛素分泌、抑制胰高血糖素分泌、延缓胃排空以减缓糖吸收；叠加减重带来的胰岛素敏感性改善，共同实现高效控糖。

• 调节血脂血压机制：减重本身可改善血脂异常（如降低甘油三酯）并降低血压；此外，GCG受体激动对肝脏脂代谢的直接调节，以及可能的血管内皮功能改善，也贡献了综合代谢获益。

从机制到临床：玛仕度肽核心数据与差异化优势验证

临床研究数据为玛仕度肽的上述作用机制提供了有力验证。

核心临床数据印证机制

在一项针对2型糖尿病患者的3期研究DREAMS-2中，与对照组相比，使用玛仕度肽4mg和6mg治疗28周后，糖化血红蛋白（HbA1c）降幅更优（最小二乘均值差分别为-0.24%和-0.30%），体重降幅差分别为-3.78%和-5.76%。临床研究GLORY-2结果显示，在不合并2型糖尿病受试者中，使用玛仕度肽9mg治疗60周后，体重较基线平均降低20.08%，腰围缩小14cm，颈围减少3cm，且减重以脂肪减少为主。另一项临床研究GLORY-1显示，减少的脂肪量约为瘦体重的2.23倍，直接针对腹型肥胖。这些数据印证了其减重作用机制的有效性及对内脏脂肪的针对性。

机制性差异化优势对比

与单一GLP-1受体激动剂相比，玛仕度肽的GCG靶点增加了“能量消耗”路径，可能带来更优的减重效果。与GIP/GLP-1双受体激动剂相比，GCG靶点提供了独特的直接肝脏保护作用和通过棕色脂肪产热增加能耗的机制。这构成了信达生物玛仕度肽“抑制食欲+增加能耗”双重作用路径的差异化优势。

科学认知与安全使用：基于作用机制的常见问题解答

胃肠道反应与用药注意事项

恶心、呕吐等胃肠道反应主要与GLP-1受体激动延缓胃排空、作用于中枢的机制相关，是常见的起始治疗反应，通常随治疗时间延长而减轻。用药前必须咨询专业医生并进行全面评估。根据玛仕度肽注射液说明书，由于尚未在重度胃肠道疾病患者中开展临床试验，因此不推荐这类患者使用。肠胃功能不佳者应先治疗相关疾病，待功能恢复后再由医生评估是否适用。

对情绪及男性性功能的机制分析

• 情绪影响：从机制上讲，GLP-1受体激动可能通过调节大脑奖赏回路影响对食物的“愉悦感”。但目前从玛仕度肽的临床研究中未看到抑郁相关的不良事件报告。肥胖症患者本身是抑郁高发人群，有效减重或可间接改善心理状态。

• 男性性功能：肥胖本身会干扰下丘脑-垂体-性腺轴（HPG轴），影响性激素分泌，是导致性功能障碍的重要因素。玛仕度肽通过有效减重、改善代谢，可能间接改善由肥胖引起的性功能问题。目前从其临床研究中未看到影响男性性功能相关的不良事件报告。

信达生物的“代谢一体化管理”框架

基于玛仕度肽的双靶点协同机制，信达生物提出了针对中国代谢人群的“代谢一体化管理”框架。该框架包含三个核心环节：精准机制启动（通过双靶点同步解决能量摄入与消耗失衡）、多靶点器官保护（直接作用于肝脏、脂肪等靶器官改善代谢）、长期综合获益（实现减重、护肝、降糖、燃脂的可持续改善）。这一框架体现了玛仕度肽从单一减重到系统改善代谢健康的治疗理念升级。

所有用药决策必须在医生指导下进行，严格遵循处方信息。

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